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Sophie RASSON
27 mars 2020
Chloroquine dans le COVID19: les enjeux de la prescription &de l’évaluation

Chloroquine dans le COVID19: les enjeux de la prescription &de l’évaluation

Depuis quelques jours les pharmacies sont dévalisées en hydroxychloroquine et azythromycine, deux médicaments utilisés dans l’étude du Pr Didier Raoult[1] contre le Coronavirus (COVID-19) et présentés comme remèdes prometteurs au virus.

Qu’est-ce que la chloroquine et d’où vient ce médicament ? A quoi sert-il ?

La chloroquine (Nivaquine®) et son dérivé, l’hydroxychloroquine (Plaquenil®) sont des médicaments utilisé depuis des dizaines d’années dans le traitement du paludisme[2]. Ils sont également utilisés dans la prévention des poussées de maladies inflammatoires comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde[3].

Les principaux effets indésirables possibles de ces molécules sont les troubles digestifs (nausées, vomissements) qui parfois nécessitent l’arrêt du traitement, et l’atteinte de la rétine favorisée par une longue durée de traitement (plusieurs années) et une dose élevée (au-dessus de 400 mg/j)[4]. L’hydroxychloroquine aurait moins d’effets secondaires que la chloroquine. Dans tous les cas ces effets restent rares, le médicament est facilement disponible et il est peu onéreux, ce qui rend son utilisation très intéressante d’un point de vue de la santé publique.

Ces dix dernières années, plusieurs publications scientifiques font état de l’effet de la chloroquine dans diverses infections virales épidémiques[5,6,7], ce qui explique qu’il soit aujourd’hui essayé dans le traitement de l’épidémie à Coronavirus[8,9,10]. Cependant, cet effet antiviral n’est à l’heure actuelle pas encore complètement compris et démontré par les scientifiques.

Pourquoi les médecins et scientifiques ont des avis partagés sur les résultats de l’étude dirigée par le Pr Raoult ?

L’étude dirigée par l’équipe du Pr Raoult à l’Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection à Marseille avait pour objectif de voir si le traitement pouvait diminuer la charge virale (c’est-à-dire la concentration de virus présents dans les secrétions des patients), donc la contagiosité virale. Cette étude a été faite sur un très petit nombre de patients (26 patients), en urgence, pour mettre en avant très rapidement l’intérêt de ce médicament dans un contexte ou il y avait encore peu de cas disponibles en France pour l’étude[11].

Malheureusement le protocole de l’étude était peu rigoureux, ce qui donne peu de crédit aux résultats présentés. Sans rentrer dans les détails je donne ici les grandes lignes des points critiques de l’étude.

1. Comparabilité des groupes étudiés

Le groupe contrôle d’une étude est utilisé pour comparer les résultats entre groupe traité et un groupe non traité. Mais pour effectuer la comparaison il faut que les groupes soient comparables, c’est-à-dire que l’on puisse interpréter la différence entre les groupes comme due au médicament. Si les groupes ne sont pas comparables (comme dans cette étude), la différence pourrait être due à de nombreux facteurs, par exemple l’âge des patients, l’intensité des symptômes, l’ancienneté de la contamination, le hasard….

2. Diagnostic biologique du virus

Pour diagnostiquer le coronavirus, il faut effectuer un prélèvement de sécrétions naso pharyngées à l’aide d’un écouvillon, qui va ensuite être analysé en laboratoire par technique de PCR (« polymérase chain reaction »). Dans le protocole d’étude les patients devaient être testés tous les jours pendant 14 jours. Malheureusement ce type de prélèvement occasionne de nombreux faux négatifs c’est-à-dire que le résultat du test est négatif alors que le patient présente bien la maladie. On n’est donc pas sûr, lorsqu’un test est négatif, que le patient ne soit pas atteint. Pour illustrer cet exemple on voit dans l’étude que certains patients étaient testés négatifs un jour, puis le lendemain ou deux jours plus tard à nouveau positifs (Tableau présenté en annexe de l’article de l’IHU)… Par ailleurs l’étude n’ayant pas été faite en aveugle, le préleveur peut savoir qui il prélève, et cela peut influencer la manière dont il prélève, donc les résultats (par exemple, tendance a moins insister sur le recueil des sécrétions chez un patient qui vient faire le test au 7è jour du suivi par rapport au premier jour)

3. Exclusion de patients atteints de formes graves

Dans cette étude il y a eu 26 patients traités, dont 6 ont été exclus de l’étude : 4 car ils ont été transférés en réanimation, un qui a quitté l’hôpital et a été perdu de vue, un dernier qui a du arrêter le traitement en raison de ses effets secondaires. Lors de l’analyse des résultats on ne tient donc pas compte des potentiels « échecs » du traitement par chloroquine, on peut donc avoir l’impression que le traitement est plus efficace qu’en réalité.

4. Significativité des résultats en pratique clinique

C’est à mon sens un point très important et source de confusion : ce n’est pas forcément parce que la charge virale diminue dans les sécrétions que l’on peut réduire le nombre de cas graves avec le traitement. Encore une fois, ici 4 patients sur 26 traités ont du être transférés en réanimation, soit 15% de l’effectif. Ces chiffres sont ceux que l’on retrouve dans la plupart des études d’observation[12,13,14,15,16].

Au final, que faut-il retenir des résultats de l’étude du Pr Raoult ?

Cette étude a le mérite de donner beaucoup d’espoir de trouver un traitement permettant d’enrayer l’épidémie actuelle a coronavirus, principalement en réduisant la transmission virale dans la population. Les autres allégations concernant le traitement par chloroquine sont encore prématurées, et nécessitent d’autres études.

Cela signifie-t-il que la chloroquine n’est pas un traitement intéressant pour le Coronavirus ?

Pour le moment rien ne permet de dire si la chloroquine a un intérêt ou non dans le traitement des formes graves de l’infection a COVID-19. En revanche les premiers résultats publiés par l’IHU laissent entendre que la chloroquine pourrait enrayer la contagiosité de la maladie, ce qui serait déjà extrêmement utile à l’heure actuelle.

Pourquoi parle-t-on de l’azithromycine dans cette étude ?

L’azythromycine est un antibiotique de la famille des macrolides. Les antibiotiques sont en général utilisés dans les affections bactériennes et ne sont pas efficaces sur les infections virales. Cependant deux arguments en justifient l’utilisation en complément de la chloroquine chez les patients atteints de formes symptomatiques de coronavirus :

– il existe fréquemment chez ces patients des sur infections bactériennes ou des co-infections sur lesquelles l’azythromycine peut être efficace[17]

– il existe des publications montrant que certains antibiotiques de cette famille peuvent freiner l’entrée du virus dans les cellules, mais ces données sont controversées[18]

Quel est l’intérêt de traiter les patients qui ont une charge virale positive mais qui sont asymptomatiques ?

Il y a deux manières de voir les choses parmi les médecins et scientifiques a l’heure actuelle : soit on confine toute la population pour éviter la transmission et on ne dépiste que les personnes ayant des symptômes pour pouvoir les prendre en charge de manière adaptée (stratégie préconisée actuellement par les pouvoirs publics en France) ; soit on dépiste toute la population et on traite les patients positifs au COVID-19 en préconisant le confinement des cas jusqu’à ce qu’ils ne soient plus excréteurs du virus (charge virale négative), qui est la stratégie préconisée par le Pr Raoult. Cette stratégie fait apparaitre plusieurs problèmes : tout d’abord le problème de la disponibilité d’un très grand nombre de tests et de réactifs pour pouvoir tester toute la population, ainsi que le délai nécessaire à la réalisation des tests et l’obtention des résultats ; ensuite la question des patients faux négatifs (qui seront infectés avec un test négatif) qui pourront transmettre le virus a d’autres personnes sans qu’on puisse le savoir ; enfin la définition d’une conduite à tenir claire pour les patients dépistés positifs (faut-il les confiner ? combien de temps ? comment les traiter ?)

Si l’on dispose d’un traitement efficace sur la charge virale comme semble le promettre l’étude du Pr Raoult, on peut réduire la rapidité de transmission du virus dans la population en traitant tous les patients positifs au COVID-19 même asymptomatiques. Par conséquent l’engorgement des services d’urgence et de réanimation pourrait être évité, et c’est l’un des principaux enjeux pour l’offre de soins à l’heure actuelle.

Que faut-il faire aujourd’hui pour que la chloroquine soit validée comme traitement du COVID-19 ?

Sur un plan théorique la validation d’un traitement nécessite plusieurs essais cliniques randomisés (c’est-à-dire tirer au sort les patients dans chaque groupe, idéalement chloroquine versus placebo) en double aveugle (ni le médecin ni le patient ne sait qui prend le traitement et qui prend le placebo). Au niveau purement méthodologique c’est le seul moyen d’avoir des preuves formelles de l’efficacité d’un médicament, c’est ce qui est fait pour tous les autres médicaments. Il faut par ailleurs d’autres études dont l’objectif est d’évaluer la sécurité du traitement (présence ou pas d’effets secondaires). Enfin au vu de l’ensemble des études réalisées, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) en France prononce une autorisation de mise sur le marché (AMM) valable pour un médicament, pour une indication bien particulière, en se basant sur ce que l’on appelle le rapport Bénéfices/Risques d’un médicament[19. Ceci explique que pour le moment la chloroquine ne peut pas avoir d’AMM pour le traitement du coronavirus.

L’équipe du Pr Raoult à IHU Méditerranée Infection et d’autres équipes dans le monde ont d’ores et déjà lancé d’autres études sur l’efficacité et la sécurité de la chloroquine. Bien évidemment dans l’urgence de la situation actuelle, on ne peut pas attendre les résultats des études pour proposer ce traitement aux patients, dans la mesure ou aucun autre traitement de cette pathologie n’est disponible pour le moment, et que le monde fait face à une pandémie d’une ampleur sans précédent.

Pourquoi l’emballement médiatique autour de la chloroquine peut inquiéter certains spécialistes ?

A de nombreuses reprises lors d’interview dans les média, le discours du Pr Raoult a minimisé l’ampleur et la gravité de l’épidémie, invitant tout le monde à se faire dépister au plus tôt au laboratoire de l’IHU pour bénéficier ensuite, si le test est positif, d’un traitement par chloroquine.

De mon point de vue cette attitude est dangereuse pour plusieurs raisons :

– elle laisse croire aux patients que l’épidémie n’est « pas si grave que ça » et que la France dispose d’un traitement permettant de guérir la maladie, or nous venons de voir en détails que ce n’est pas le cas.

– elle a poussé de nombreux patients à braver le confinement pour aller se faire dépister à l’IHU, avec des conséquences potentiellement dramatiques en termes de contamination (voir l’article du journal Libération du 23 mars 2020[20]). On voit également émerger une confusion dans l’opinion publique qui ne comprend plus les discours contradictoires de l’état qui prône le confinement, et de l’équipe de recherche invitant tout le monde à se faire dépister dans l’urgence, sans concertation ni accord avec les pouvoirs publics.

Que va-t-il se passer maintenant ?

La plupart des équipes de soins en France utilisent à l’heure actuelle la chloroquine pour traiter leurs patients atteints du COVID-19. Cependant cet usage doit rester à mon avis encadré avec un recueil de données le plus complet possible concernant l’état de santé des patients, la charge virale etc… de manière à fournir des données exploitables en recherche clinique, de manière à argumenter sur des bases solides l’usage de la chloroquine. Le décret du 25 mars 2020[21] autorise en effet les médecins à prescrire la chloroquine, même en l’absence de certitudes sur son efficacité, au vu du contexte d’urgence. Par la suite l’analyse de ces données permettra d’augmenter le niveau de connaissance sur l’effet du traitement et la sécurité de son utilisation, et ce même si la méthodologie idéale pour un essai clinique « classique » ne peut pour le moment être respectée. La plupart des patients nécessitant une hospitalisation pour une infection a COVID-19 pourront donc bénéficier du traitement par chloroquine, sous réserve de la disponibilité des stocks. C’est pourquoi il est important de comprendre qu’il est inutile de faire des « réserves » de Plaquenil® à la maison en l’absence de formes avérées et sévères de COVID-19, comme on l’a lu et entendu ces derniers jours dans les médias.

Y-a-t-il d’autres pistes pour traiter le Coronavirus ? Lesquelles ?

Oui il existe d’autres traitements antiviraux en cours d’évaluation, bien que pour le moment aucun n’ait démontré d’efficacité sur la transmission et la guérison de la maladie[22,23,24,25]

Dr Sophie RASSON

Médecin, épidémiologiste et psychiatre

www.docteur-rasson.com

Sources

1. Philippe Gautret & al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an

open-label non-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents (2020)

2. Moreau. La chloroquine : mécanisme d’action antimalarique et résistance médecine/sciences 1989 ; 5 : 729-35.

3. Rainsford KD, Parke AL, Clifford-Rashotte, M, Kean WF. Therapy and pharmacological properties of hydroxychloroquine and chloroquine in treatment of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and related diseases. Inflammopharmacol 2015;23:231-69.

4.Marmor MF et al. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology2011;118:415-22

5.Wang & al. Hydroxychloroquine-Inhibited Dengue Virus Is Associated with Host Defense Machinery. Journal of Interferon & cytokine research. Volume 35, Number 3, 2015

6.Cao & al. To Zika and destroy: an antimalarial drug protects fetuses from Zika infection. Future Microbiol. (2018) 13(2) Editorial.

7.Picconi & al. Hydroxychloroquine drastically reduces immune activation in HIV-infected, antiretroviral therapy–treated immunologic nonresponders. Blood, 2011. VOLUME 118, NUMBER 12 3263-72.

8.Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020).

9.Devaux CA1, Rolain JM2, Colson P2, Raoult D2 New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 11:105938.

10.Yao & al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237.

11.Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-

2. Int J Antimicrob Agents. 2020 Feb 15:105923. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923.

12.Zhang JJ & al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 Feb 19.

13.Wu Z1, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24.1.

14. Huang & al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506

15. Lupia & al. 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak: A new challenge. Journal of Global Antimicrobial Resistance 21 (2020) 22–27.

16.Chih-Cheng Lai & al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, in Press.

17. Wang X1, Xia S1, Zou P1, Lu L1.Viruses. Erythromycin Estolate Inhibits Zika Virus Infection by Blocking Viral Entry as a Viral Inactivator. 2019 Nov 15;11(11).

18.Arabi YM(1) & al. Macrolides in critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Int J Infect Dis. 2019 Apr;81:184-190. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.

19. https://www.leem.org/comment-se-decide-une-autorisation-de-mise-sur-le-marche-amm, consulté le 25 mars 2020.

20. https://www.liberation.fr/france/2020/03/23/a-marseille-devant-l-ihu-du-professeur-raoult-on-attend-que-ca-passe-et-au-pire-on-meurt_1782803, consulté le 25 mars 2020.

21.Décret n° 2020-314 du 25 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire, JORF n°0074 du 26 mars 2020 texte n° 31, consulté le 26 mars 2020 sur www.legifrance.gouv.fr

22. Kruse RL. Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China [version 2; peer review: 2 approved]. F1000Research 2020, 9:72

23.Wan & al. Clinical Features and Treatment of COVID-19 Patients in Northeast Chongqing. J Med Virol. 2020 Mar 21. doi: 10.1002/jmv.25783.

24. Li H. & al. Potential antiviral therapeutics for 2019 Novel Coronavirus. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):170-172. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.004

25.Dong L. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012.

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